Bien avant que des cellules cancéreuses ne quittent la tumeur d’origine pour coloniser les poumons, le terrain pourrait déjà être en train de leur devenir favorable. Une étude publiée dans Nature Cancer met en évidence un mécanisme par lequel certaines tumeurs envoient à distance de minuscules particules capables de modifier l’environnement pulmonaire et de faciliter, par la suite, l’installation de métastases.
Les chercheurs se sont intéressés aux vésicules et particules extracellulaires libérées par les cellules tumorales. Invisibles à l’œil nu, ces structures circulent dans l’organisme et transportent différents composants biologiques. Elles constituent une forme de communication à distance entre les cellules et peuvent permettre à une tumeur d’influencer des organes qu’elle n’a pas encore atteints.
Dans cette étude, les scientifiques montrent que certaines de ces particules gagnent les poumons et ciblent des cellules du système immunitaire appelées macrophages interstitiels. Présents dans le tissu pulmonaire, ces macrophages participent normalement aux défenses de l’organisme et au maintien de l’équilibre local. Mais sous l’action des signaux envoyés par la tumeur, leur comportement change.
Une fois « reprogrammés », ces macrophages produisent davantage d’interleukine-6, ou IL-6, une molécule impliquée dans les réactions inflammatoires. Cette augmentation de l’IL-6 perturbe alors l’étanchéité des petits vaisseaux sanguins pulmonaires en fragilisant les jonctions entre les cellules qui en forment la paroi.
Or cette barrière vasculaire représente un obstacle important pour les cellules cancéreuses circulant dans le sang. Pour former une métastase, celles-ci doivent parvenir à quitter les vaisseaux et pénétrer dans les tissus. Lorsque la paroi devient plus perméable, ce passage est facilité.
Les expériences réalisées chez la souris ont montré que cette modification des vaisseaux pouvait survenir très rapidement après l’exposition aux particules issues de cellules tumorales. Les animaux concernés développaient ensuite davantage de métastases pulmonaires. À l’inverse, lorsque les chercheurs neutralisaient les macrophages interstitiels ou bloquaient certains éléments de la voie inflammatoire impliquée, la perméabilité vasculaire diminuait, tout comme la formation de foyers métastatiques.
L’étude identifie également un élément qui semble jouer un rôle central dans ce dialogue entre la tumeur et le poumon : une protéine appelée intégrine alpha-5, ou ITGα5, présente à la surface de certaines particules libérées par les cellules cancéreuses.
Les particules riches en cette protéine se sont révélées particulièrement efficaces pour activer les macrophages pulmonaires et stimuler la production d’IL-6. Lorsque l’activité d’ITGα5 était réduite expérimentalement, les chercheurs observaient une diminution de la fuite vasculaire et de la capacité des cellules tumorales à coloniser les poumons.
Les scientifiques ont également cherché à savoir si ce mécanisme pouvait concerner l’être humain. Des expériences réalisées à partir de cellules et d’échantillons tumoraux humains, notamment dans le mélanome et le cancer colorectal, ont apporté des éléments allant dans le même sens. Les particules provenant de tissus tumoraux pouvaient stimuler des macrophages humains et favoriser des phénomènes associés à une augmentation de la perméabilité vasculaire.
Les analyses effectuées par les auteurs suggèrent par ailleurs qu’une forte expression de l’intégrine ITGα5 dans certaines tumeurs est associée à un pronostic moins favorable. Cette association ne permet toutefois pas d’affirmer que cette protéine est, à elle seule, responsable de l’aggravation de la maladie.
Au-delà de la molécule identifiée, ces travaux apportent surtout un nouvel éclairage sur la manière dont se forment les métastases. Leur apparition ne dépend pas uniquement de cellules cancéreuses qui se détacheraient de la tumeur et voyageraient au hasard dans la circulation sanguine. La tumeur primaire peut également agir à distance et modifier progressivement certains organes avant même que les cellules cancéreuses n’y arrivent.
Les chercheurs parlent alors de « niche prémétastatique » : un environnement rendu progressivement plus accueillant pour les cellules tumorales. Dans le cas étudié, le poumon serait ainsi préparé par une succession d’événements : émission de particules par la tumeur, activation des macrophages pulmonaires, production d’IL-6, augmentation de la perméabilité des vaisseaux puis passage facilité des cellules cancéreuses vers le tissu pulmonaire.
Cette découverte pourrait, à terme, ouvrir de nouvelles pistes thérapeutiques. Plutôt que de chercher uniquement à détruire les cellules cancéreuses déjà disséminées, une stratégie pourrait consister à empêcher la tumeur de préparer les organes à leur arrivée. L’intégrine ITGα5, les macrophages interstitiels ou les voies inflammatoires qu’ils activent apparaissent ainsi comme des cibles potentielles à explorer.
Mais ces résultats doivent encore être interprétés avec prudence. Une grande partie des travaux a été réalisée sur des modèles animaux ou cellulaires. Il faudra notamment déterminer si ce mécanisme joue le même rôle chez les patients et si son blocage peut réellement réduire le risque de métastases sans perturber des fonctions immunitaires essentielles.
L’étude n’annonce donc pas un nouveau traitement contre le cancer. Elle dévoile néanmoins une étape importante et jusqu’ici mal comprise de la dissémination tumorale : avant même d’envahir un organe, certaines tumeurs pourraient commencer à le transformer pour faciliter leur propre propagation. Une compréhension plus fine de ces communications à distance pourrait aider, à terme, à intervenir plus tôt dans le processus métastatique.
Ouiza Lataman