Une étude de Stanford Medicine met au jour un mécanisme susceptible d’éclairer autrement la toxicité de la protéine tau dans la maladie d’Alzheimer. Certaines formes anormales de cette protéine s’introduiraient dans les mitochondries et provoqueraient un fonctionnement à contre-sens de leur chaîne énergétique, générant stress oxydatif et dommages neuronaux. Les chercheurs sont parvenus à interrompre ce processus dans des modèles expérimentaux, mais l’éventuelle application thérapeutique chez l’homme reste encore lointaine.
Dans la maladie d’Alzheimer, la protéine tau est généralement associée aux enchevêtrements neurofibrillaires qui s’accumulent à l’intérieur des neurones. Une équipe de Stanford Medicine montre qu’elle pourrait exercer sa toxicité bien avant — ou indépendamment — de la formation de ces amas, en s’attaquant directement à un mécanisme essentiel à la survie des cellules nerveuses : leur production d’énergie.
Les travaux, publiés le 6 août 2026 dans la revue Neuron, décrivent comment certaines formes pathologiques de tau perturbent le fonctionnement des mitochondries, ces structures microscopiques qui fournissent l’essentiel de l’énergie nécessaire aux cellules. L’étude originale, intitulée « Tau-induced mitochondrial reverse electron transport drives neurodegeneration », est signée notamment par Wen Li et Suman Rimal et dirigée par Bingwei Lu, professeur de pathologie à Stanford. Une version prépublication de ces travaux avait auparavant été déposée sur bioRxiv.
Chez une personne en bonne santé, tau participe notamment à la stabilité des microtubules, sortes de rails internes indispensables au fonctionnement des neurones. Dans Alzheimer et d’autres maladies regroupées sous le terme de tauopathies, la protéine subit cependant des modifications anormales, dont une phosphorylation excessive. Les chercheurs ont découvert qu’une partie de cette tau pathologique pouvait pénétrer dans les mitochondries et s’y fixer à NDUFS3, une composante du complexe I de la chaîne respiratoire mitochondriale.
Cette interaction semble provoquer un phénomène inhabituel appelé transport inverse des électrons (reverse electron transport, RET). En temps normal, les électrons progressent dans un sens déterminé à travers la chaîne respiratoire afin de participer à la fabrication de l’ATP, le principal carburant énergétique de la cellule. Dans le mécanisme décrit par les chercheurs, une partie de ce flux fonctionne à rebours.
Pour les neurones, cellules particulièrement gourmandes en énergie, les conséquences peuvent être importantes. Ce fonctionnement inversé favorise une production excessive d’espèces réactives de l’oxygène, communément regroupées sous le terme de « radicaux libres », susceptibles d’endommager protéines, membranes et autres constituants cellulaires. Il perturbe également l’équilibre métabolique nécessaire au bon fonctionnement de la cellule.
Mais l’un des résultats les plus intéressants de l’étude est ailleurs : tau et la mitochondrie semblent pouvoir s’entraîner mutuellement dans un cercle vicieux. La tau anormalement phosphorylée favorise le transport inverse des électrons ; celui-ci augmente à son tour la phosphorylation pathologique de tau. Une anomalie initiale pourrait ainsi s’auto-entretenir et amplifier progressivement le dysfonctionnement neuronal.
Cette hypothèse ne repose pas sur un seul modèle de laboratoire. L’équipe a recherché ce mécanisme chez la mouche, chez la souris, dans des neurones humains issus de cellules souches et dans des tissus cérébraux humains présentant une pathologie tau. Cette diversité expérimentale renforce l’intérêt biologique de l’observation, sans toutefois démontrer à elle seule que le mécanisme joue exactement le même rôle au cours de la maladie d’Alzheimer chez un patient vivant.
Les chercheurs ont également voulu savoir s’il était possible de casser ce cercle vicieux. Ils ont utilisé un composé expérimental appelé CPT, conçu pour perturber l’interaction entre tau pathologique et NDUFS3 sans bloquer le fonctionnement énergétique normal de la mitochondrie.
Dans les modèles expérimentaux étudiés, cette intervention a réduit plusieurs manifestations associées à la pathologie. Chez la souris notamment, les chercheurs rapportent une amélioration de certaines performances comportementales ainsi qu’une diminution de signes de neurodégénérescence et de neuro-inflammation. Ces résultats suggèrent qu’empêcher tau de détourner le fonctionnement mitochondrial pourrait constituer une nouvelle stratégie thérapeutique.
La portée de cette découverte doit néanmoins être clairement distinguée de celle d’un essai clinique. Il ne s’agit pas d’un nouveau traitement disponible contre Alzheimer, et ces résultats ne démontrent pas que CPT puisse ralentir ou prévenir la maladie chez l’être humain. Le composé reste expérimental et devra franchir de nombreuses étapes avant qu’une éventuelle utilisation clinique puisse être envisagée.
Un élément de transparence mérite également d’être signalé : Bingwei Lu est cofondateur et conseiller scientifique de Cerapeut, entreprise impliquée dans le développement de CPT pour les maladies neurodégénératives. Cette déclaration de lien d’intérêt n’invalide pas les résultats, mais elle constitue une information pertinente lorsqu’il est question des perspectives thérapeutiques du composé.
L’apport principal de l’étude est donc, pour l’instant, mécanistique plutôt que thérapeutique. Elle invite à considérer tau non plus seulement comme une protéine qui finit par s’accumuler dans les neurones, mais comme un acteur susceptible de perturber directement leur métabolisme énergétique.
Cette approche pourrait également avoir une portée plus large qu’Alzheimer. Les anomalies de tau caractérisent plusieurs maladies neurodégénératives, parmi lesquelles certaines démences frontotemporales et la paralysie supranucléaire progressive. Si le rôle du transport inverse des électrons est confirmé chez l’être humain, les mitochondries pourraient ainsi devenir un nouveau point d’entrée pour comprendre — et peut-être un jour combattre — plusieurs tauopathies.
La découverte ne fournit donc pas encore un médicament contre Alzheimer. Elle propose quelque chose de plus fondamental : une explication possible de la manière dont une protéine tau devenue pathologique peut progressivement mettre en difficulté énergétique le neurone qu’elle envahit. Et c’est précisément ce mécanisme qu’il faudra désormais déterminer s’il peut être interrompu suffisamment tôt pour modifier réellement l’évolution de la maladie.
Ouiza Lataman
