Pourquoi certaines personnes atteintes d’une maladie métabolique du foie développent-elles une inflammation et des lésions hépatiques sévères, alors que l’accumulation de graisse ne suffit pas à expliquer cette évolution ? Une étude publiée le 1er septembre 2026 dans le Journal of Clinical Investigation met en lumière un mécanisme cellulaire jusqu’ici mal compris, susceptible d’ouvrir une nouvelle piste thérapeutique.
Les chercheurs se sont intéressés à la stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique, ou MASH, forme évolutive de la maladie du foie gras métabolique. Dans cette affection, l’excès de graisse s’accompagne d’une inflammation et de lésions des cellules hépatiques pouvant, chez certains patients, évoluer vers une fibrose, une cirrhose ou un cancer du foie.
L’équipe a concentré ses travaux sur une protéine appelée EFHD1. Le gène qui la code avait déjà été associé, dans des études génétiques humaines, aux lésions du foie, mais pas directement à l’accumulation de graisse. Cette distinction a conduit les chercheurs à explorer son rôle dans les mécanismes qui endommagent les cellules hépatiques.
Leurs travaux montrent qu’EFHD1 intervient dans les zones de contact entre deux structures essentielles de la cellule : le réticulum endoplasmique et les mitochondries, ces dernières assurant notamment la production d’énergie. Dans la MASH, la quantité d’EFHD1 augmente et ces contacts deviennent anormalement persistants.
Cette perturbation finit par modifier la structure des mitochondries, qui se fragmentent davantage. Surtout, elle favorise la fuite dans la cellule de molécules d’ARN provenant des mitochondries. L’organisme cellulaire les interprète alors comme un signal ressemblant à celui d’une infection virale et déclenche une réponse de stress inadaptée.
Autrement dit, des cellules du foie déjà fragilisées par la maladie métabolique pourraient activer à tort une sorte de programme de défense antivirale, contribuant à leurs propres lésions.
Les chercheurs ont ensuite montré que l’inhibition d’EFHD1 réduisait les dommages observés dans plusieurs modèles expérimentaux, notamment dans des cellules humaines et chez la souris. Des analyses génétiques chez l’être humain, utilisant notamment une méthode de randomisation mendélienne, ont également apporté des éléments en faveur d’un lien causal entre cette voie biologique et les lésions hépatiques.
Ces résultats font d’EFHD1 une cible thérapeutique potentielle. En empêchant cette protéine de maintenir trop longtemps le contact entre les mitochondries et le réticulum endoplasmique, il pourrait être possible de limiter la cascade de stress qui contribue à endommager les cellules du foie.
Mais cette perspective reste encore expérimentale. L’étude ne démontre pas qu’un traitement ciblant EFHD1 puisse prévenir ou traiter la MASH chez les patients, et aucun médicament issu de cette découverte n’est actuellement disponible. Des travaux supplémentaires seront nécessaires pour déterminer si cette stratégie est suffisamment efficace et sûre pour être testée chez l’être humain.
L’intérêt de cette recherche est ailleurs, à ce stade : elle montre que les lésions observées dans la maladie métabolique du foie ne sont pas uniquement la conséquence d’une accumulation excessive de graisse. Elles peuvent également résulter d’un dérèglement beaucoup plus fin du fonctionnement interne des cellules, ouvrant ainsi de nouvelles pistes pour comprendre pourquoi la maladie progresse chez certains patients et reste relativement stable chez d’autres.
Ouiza Lataman
